Xenical (Orlistat 120 mg): effetti collaterali, interazioni, avvertenze, dosaggio e usi

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Orlistat è un inibitore reversibile del tratto gastrointestinalelipasi. Esercita la sua attività terapeutica nel lume dello stomaco eintestino tenue mediante formazione di un legame covalente con il sito di residui di serina attivodi lipasi gastriche e pancreatiche. Gli enzimi inattivati ​​sono quindi non disponibiliper idrolizzare il grasso alimentare sotto forma di trigliceridi in libero assorbibileacidi grassi e monogliceridi. Poiché i trigliceridi non digeriti non vengono assorbiti,il conseguente deficit calorico può avere un effetto positivo sul controllo del peso.

farmacodinamica

Relazione dose-risposta

La relazione dose-risposta per orlistat nell'uomoi volontari sono mostrati nella Figura 1. L'effetto è la percentuale di grasso ingeritoescreto, indicato come percentuale di escrezione di grasso fecale. Entrambi i dati individuali (apertocerchi) e la curva prevista per la popolazione con l'effetto massimomodello (linea continua) sono mostrati in Figura 1.

Figura 1: relazione dose-risposta per Orlistat inVolontari umani

Relazione dose-risposta per Orlistat in volontari umani - Illustrazione

Alla dose terapeutica raccomandata di 120 mg tre volteal giorno, l'orlistat inibisce l'assorbimento di grassi nella dieta di circa il 30%.

L'etanolo non influenza l'effetto di orlistat sulla prevenzionel'assorbimento di grasso.

Altri studi a breve termine

adulti

In diversi studi di durata fino a 6 settimane, gli effettidi dosi terapeutiche di XENICAL su fisiologico gastrointestinale e sistemicoi processi sono stati valutati in soggetti normopeso e obesi. postprandialele concentrazioni plasmatiche di colecistochinina sono state abbassate dopo somministrazioni multiple di XENICALin due studi ma non significativamente diverso dal placebo in altri dueesperimenti. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi inmotilità della cistifellea, composizione della bile o litogenicità o cellula del colontasso di proliferazione e nessuna riduzione clinicamente significativa dello svuotamento gastricotempo o acidità gastrica. Inoltre, nessun effetto sui livelli plasmatici di trigliceridio lipasi sistemiche sono state osservate con la somministrazione di XENICAL in questistudi. In uno studio di 3 settimane su 28 volontari maschi sani, XENICAL (120 mg trevolte al giorno) non ha influenzato significativamente l'equilibrio di calcio, magnesio,fosforo, zinco, rame e ferro.

Pediatria

In uno studio di 3 settimane su 32 adolescenti obesi di età compresa tra 12 e 16 annianni, XENICAL (120 mg tre volte al giorno) non ha influenzato significativamente ilequilibrio di calcio, magnesio, fosforo, zinco o rame. L'equilibrio di ferroè stato ridotto di 64,7 μmoli / 24 ore e 40,4 μmoli / 24 ore inGruppi di trattamento XENICAL e placebo, rispettivamente.

farmacocinetica

Assorbimento

L'esposizione sistemica a orlistat è minima. Seguito oraledosaggio con 360 mg 14C-orlistat, la radioattività del plasma ha raggiunto il piccocirca 8 ore; le concentrazioni plasmatiche di orlistat intatto erano vicine ai limitidi rilevazione (<5 ng / mL). Negli studi terapeutici che prevedono il monitoraggio dicampioni di plasma, la rilevazione di orlistat intatto nel plasma era sporadica ele concentrazioni erano basse (<10 ng / mL o 0,02 μM), senza evidenza diaccumulo e coerente con un assorbimento minimo.

Distribuzione

In vitro orlistat era> 99% legato alle proteine ​​plasmatiche(le lipoproteine ​​e l'albumina erano le principali proteine ​​leganti). Orlistat minimamentepartizionato in eritrociti.

Metabolismo

Basato su un orale 14Bilancio di massa C-orlistatstudiare in pazienti obesi, due metaboliti, M1 ((il β-lattone idrolizzatoprodotto ad anello di orlistat) e M3 (metabolita sequenziale dopo scissione di M1 dila catena laterale della N-formil leucina), rappresentava circa il 42% del totaleradioattività nel plasma. M1 e ​​M3 hanno un anello β-lattone aperto eattività inibitoria della lipasi estremamente debole (1000 e 2500 volte inferiore a orlistat,rispettivamente). In considerazione di questa bassa attività inibitoria e del basso plasmalivelli alla dose terapeutica (media di 26 ng / mL e 108 ng / mL per M1 eM3, rispettivamente, da 2 a 4 ore dopo una dose), questi metaboliti sono consideratifarmacologicamente irrilevante. Il metabolita primario M1 aveva un cortoemivita (circa 3 ore) mentre il metabolita secondario M3eliminato a un ritmo più lento (emivita di circa 13,5 ore).

Eliminazione

A seguito di una singola dose orale di 360 mg 14C-orlistatin entrambi i soggetti normopeso e obesi, l'escrezione fecale del non assorbitola droga è risultata la principale via di eliminazione. Orlistat e le sue M1 e M3i metaboliti erano anche soggetti all'escrezione biliare. Circa il 97% della radioattività somministrata è stata escreta con le feci; L'83% di quello è risultato essereorlistat invariato. L'escrezione renale cumulativa della radioattività totale è stata <2% della dose data di 360 mg 14C-orlistat. Il tempo di raggiungerel'escrezione completa (fecale più urinaria) era da 3 a 5 giorni. La disposizione diorlistat sembrava essere simile tra peso normale e soggetti obesi. Basatosu dati limitati, l'emivita dell'assorbito orlistat è nell'intervallo da 1 a2 ore.

Popolazioni specifiche

Nessuno studio farmacocinetico è stato condotto per specificipopolazioni come geriatrico, razze diverse e pazienti con nefropatia einsufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

alcool

In uno studio a dosi multiple in 30 soggetti di peso normale,somministrazione concomitante di XENICAL e 40 grammi di alcol (ad es. circa 3bicchieri di vino) non ha comportato un'alterazione della farmacocinetica dell'alcool, orlistatfarmacodinamica (escrezione di grasso fecale) o esposizione sistemica a orlistat.

amiodarone

In uno studio di farmacocinetica condotto in sanovolontari che hanno ricevuto 120 mg di orlistat tre volte al giorno per 13 giorni e adose singola di 120 mg orlistat la mattina del giorno 14 in co-somministrazione con un singolodose di 1200 mg di amiodarone al 4 ° giorno, una riduzione del 23-27% del sistemicoè stata osservata esposizione ad amiodarone e desetilamiodarone [vedi FARMINTERAZIONI]. L'effetto di iniziare il trattamento con orlistat nei pazienti sula terapia con amiodarone stabile non è stata studiata.

ciclosporina

In uno studio a dosi multiple, la somministrazione concomitante di 50 mgla ciclosporina due volte al giorno con 120 mg di XENICAL tre volte al giorno è diminuitaciclosporina AUC e Cmax del 31% e 25%, rispettivamente. Nello stesso studio,somministrazione di 50 mg di ciclosporina due volte al giorno tre ore dopo ilsomministrazione di 120 mg di XENICAL tre volte al giorno diminuzione della AUC della ciclosporinae Cmax del 17% e 4%, rispettivamente.

digossina

In 12 soggetti di peso normale trattati con XENICAL 120 mgtre volte al giorno per 6 giorni, XENICAL non ha alterato la farmacocinetica di adose singola di digossina.

Supplementi di vitamine liposolubili e analoghi

Uno studio di interazione farmacocinetica ha mostrato un 30%riduzione dell'assorbimento del supplemento di beta-carotene in concomitanzaamministrato con XENICAL. XENICAL ha inibito l'assorbimento di un integratore di vitamina E acetatodi circa il 60%. L'effetto di XENICAL sull'assorbimento di integratorila vitamina D, la vitamina A e la vitamina K derivata dal nutrimento non sono noti a questotempo.

Glyburide

In 12 soggetti di peso normale trattati con orlistat 80 mgtre volte al giorno per 5 giorni, orlistat non ha modificato la farmacocinetica ofarmacodinamica (riduzione del glucosio nel sangue) della gliburide.

Nifedipina (compresse a rilascio prolungato)

In 17 soggetti di peso normale trattati con XENICAL 120 mgtre volte al giorno per 6 giorni, XENICAL non ha alterato la biodisponibilità dinifedipina (compresse a rilascio prolungato).

Contraccettivi orali

In 20 soggetti femminili di peso normale, il trattamento diXENICAL 120 mg tre volte al giorno per 23 giorni non ha comportato cambiamenti nelazione soppressiva dell'ovulazione di contraccettivi orali.

fenitoina

In 12 soggetti di peso normale trattati con XENICAL 120 mgtre volte al giorno per 7 giorni, XENICAL non ha alterato la farmacocinetica di adose singola di 300 mg di fenitoina.

pravastatina

In uno studio crossover a 2 vie di 24 peso normale, moderatamentepazienti ipercolesterolemici trattati con XENICAL 120 mg tre volte al giorno per 6giorni, XENICAL non ha influenzato la farmacocinetica di pravastatina.

warfarin

In 12 soggetti di peso normale, somministrazione di XENICAL120 mg tre volte al giorno per 16 giorni non hanno comportato alcun cambiamento in entrambifarmacocinetica di warfarin (entrambi R-enantiomeri S) o farmacodinamica(tempo di protrombina e fattore VII del siero). Sebbene l'osteocalcina sottocarbossilata,un indicatore dello stato nutrizionale della vitamina K, era inalterato con XENICALamministrazione, i livelli di vitamina K tendevano a diminuire nei soggetti che assumevano XENICAL.Pertanto, poiché l'assorbimento di vitamina K può essere ridotto con XENICAL, i pazienti in terapiaDevono essere monitorate le dosi stabili croniche di warfarin a cui è stato prescritto XENICALstrettamente per i cambiamenti nei parametri di coagulazione.

Studi clinici

Gli effetti a lungo termine di XENICAL sulla morbilità ela mortalità associata all'obesità non è stata stabilita.

Gli effetti di XENICAL sulla perdita di peso, sul pesomanutenzione, e il peso riottenere e su un certo numero di comorbidità (ad esempio, tipo 2diabete, lipidi, pressione arteriosa) sono stati valutati nello studio XENDOS a 4 anni ein sette a lungo termine (da 1 a 2 anni) multicentrico, in doppio cieco,studi clinici controllati con placebo. Durante il primo anno di terapia, ilstudi della durata di 2 anni hanno valutato perdita di peso e mantenimento del peso. Duranteil secondo anno di terapia, alcuni studi hanno valutato la continua perdita di peso emantenimento del peso e altri hanno valutato l'effetto di XENICAL sul recupero di peso.Questi studi hanno incluso oltre 2800 pazienti trattati con XENICAL e 1400pazienti trattati con placebo (fascia d'età 17-78 anni, 80,2% donne, 91,0%Caucasici, 5,7% neri, 2,3% ispanici, 0,1% altri). La maggior parte di questii pazienti presentavano fattori di rischio correlati all'obesità e comorbilità. Nello studio XENDOS,che comprendeva 3304 pazienti (fascia d'età 30-58 anni, 55% donne, 99% caucasici,1% altro), il tempo di insorgenza del diabete di tipo 2 è stato valutato in aggiunta acontrollo del peso. In tutti questi studi, il trattamento con XENICAL e il placeboindica il trattamento con XENICAL plus diet e placebo plus diet,rispettivamente.

Durante la perdita di peso e il periodo di mantenimento del peso, aDieta equilibrata, a ridotto contenuto calorico, destinata a diventare undiminuzione approssimativa del 20% dell'apporto calorico e fornire il 30% delle calorie da grassiè stato raccomandato a tutti i pazienti. Inoltre, sono stati offerti tutti i pazienticonsulenza nutrizionale.

Risultati a un anno: perdita di peso, mantenimento del peso e rischio fattori

I dati raggruppati di cinque studi clinici hanno indicato che ilperdita media complessiva di peso dalla randomizzazione alla fine di 1 anno di trattamentonella popolazione intent-to-treat era 13,4 lbs nei pazienti trattati con XENICALe 5,8 libbre nei pazienti trattati con placebo. Dopo 1 anno di trattamento, ildifferenza media di perdita di peso percentuale tra i pazienti trattati con XENICAL ei pazienti trattati con placebo sono stati del 3%. Mille e settantadue (69%) pazientitrattati con XENICAL e 701 (63%) pazienti trattati con placebo completati 1anno di trattamento. Dei pazienti che hanno completato 1 anno di trattamento, il 57% dii pazienti trattati con XENICAL (120 mg tre volte al giorno) e il 31% dei pazientii pazienti trattati con placebo hanno perso almeno il 5% del loro peso corporeo al basale.

Le percentuali di pazienti che raggiungono ≥ 5% e ≥ 10% di perdita di peso dopo 1 anno in cinque grandi studi multicentrici per ille popolazioni intent-to-treat sono presentate nella Tabella 6.

Tabella 6: percentuale di pazienti che perdono ≥ 5% e ≥ 10% del peso corporeo dalla randomizzazione dopo un anno di trattamento *

Studio n. Popolazione Intent to Treat †
≥ 5% di perdita di peso ≥ 10% di perdita di peso
XENICAL n Placebo n p-value XENICAL n Placebo n p-value
14119B 35.5% 110 21.3% 108 0.021 16.4% 110 6.5% 108 0.022
14119C 54.8% 343 27.4% 340 < 0.001 24.8% 343 8.2% 340 < 0.001
14149 50.6% 241 26.3% 236 < 0.001 22.8% 241 11.9% 236 0.02
14161‡ 37.1% 210 16.0% 212 < 0.001 19.5% 210 3.8% 212 < 0.001
14185 42.6% 657 22.4% 223 < 0.001 17.7% 657 9.9% 223 0.006
La dieta utilizzata durante l'anno 1 era a ridotto contenuto caloricodieta.
* Il trattamento indica XENICAL 120 mg tre volte al giorno più dieta o placebopiù dieta
† Ultima osservazione portata avanti
‡ Tutti gli studi, ad eccezione di 14 161, sono stati condotti presso i centrispecializzato nel trattamento dell'obesità e complicanze dell'obesità. Studio 14 161 eracondotto con medici di base

I relativi cambiamenti nei fattori di rischio associati al'obesità dopo 1 anno di terapia con XENICAL e il placebo sono presentati perla popolazione nel suo complesso e per la popolazione con valori anormali arandomizzazione.

Popolazione nel suo complesso

I cambiamenti metabolici, cardiovascolari efattori di rischio antropometrici associati all'obesità sulla base di dati aggregati percinque studi clinici, indipendentemente dallo stato del fattore di rischio del paziente arandomizzazione, sono presentati nella Tabella 7. Un anno di terapia con XENICALha comportato un miglioramento relativo in diversi fattori di rischio.

Tabella 7: Variazioni medie dei fattori di rischio dalla randomizzazioneSeguendo la popolazione di trattamento di 1 anno nel suo complesso

Fattore di rischio XENICAL 120 mg † Placebo†
metabolica:
Colesterolo totale -2.0% +5.0%
Colesterolo LDL -4.0% +5.0%
Colesterolo HDL +9.3% +12.8%
LDL / HDL -0.37 -0.20
trigliceridi +1.34% +2.9%
Glucosio a digiuno, mmol / L -0.04 +0.0
Insulina a digiuno, pmol / L -6.7 +5.2
Cardiovascolare:
Pressione sanguigna sistolica, mm Hg -1.01 +0.58
Pressione sanguigna diastolica, mm Hg -1.19 +0.46
antropometrici:
Circonferenza della vita, cm -6.45 -4.04
Circonferenza dell'anca, cm -5.31 -2.96
* Il trattamento indica XENICAL 120 mg tre volte al giornopiù dieta o placebo più dieta
† Popolazione intent-to-treat alla settimana 52, i dati osservati si basano sui dati aggregati di5 studi
Popolazione con fattori di rischio anormali alla randomizzazione

I cambiamenti dalla randomizzazione dopo il trattamento di 1 annonella popolazione con livelli lipidici anormali (LDL ≥ 130 mg / dL, LDL / HDL ≥ 3,5, HDL <35 mg / dL) erano maggiori per XENICAL rispetto al placebo conrispetto al colesterolo LDL (-7,83% vs + 1,14%) e il rapporto LDL / HDL (-0,64 vs-0.46). HDL aumentata nel gruppo placebo del 20,1% e nel gruppo XENICAL di18,8%. Nella popolazione con pressione arteriosa anormale al basale (pressione sistolica ≥ 140 mm Hg), la variazione di SBP dalla randomizzazione a 1 anno è stata maggioreper XENICAL (-10,89 mm Hg) rispetto a placebo (-5,07 mm Hg). Per i pazienti diastolicipressione arteriosa ≥ 90 mm Hg, i pazienti XENICAL sono diminuiti di -7,9 mm Hg mentrei pazienti con placebo sono diminuiti di -5.5 mm Hg. L'insulina a digiuno è diminuita di piùper XENICAL rispetto a placebo (-39 vs - 16 pmol / L) dalla randomizzazione a 1 anno inla popolazione con valori anormali al basale (≥ 120 pmol / L). Un maggiorela riduzione della circonferenza della vita per XENICAL vs placebo (-7,29 vs -4,53 cm) è stataosservato nella popolazione con valori anormali al basale (≥ 100 cm).

Effetto sul peso riottenere

Tre studi sono stati progettati per valutare gli effetti diXENICAL rispetto al placebo nel ridurre il peso riacquistare dopo un peso precedenteperdita ottenuta seguendo la sola dieta (uno studio, 14302) o un precedente trattamentocon XENICAL (due studi, 14119C e 14185). La dieta utilizzata durante ilLa parte di recupero di peso di 1 anno degli studi era una dieta di mantenimento del peso,piuttosto che una dieta dimagrante, e i pazienti hanno ricevuto meno consulenza nutrizionalerispetto ai pazienti negli studi di perdita di peso. Per gli studi 14119C e 14185, i pazientila precedente perdita di peso era dovuta a 1 anno di trattamento con XENICAL in congiunzionecon una dieta leggermente ipocalorica. Lo studio 14302 è stato condotto per valutare ilgli effetti di 1 anno di trattamento con XENICAL sul recupero di peso nei pazienti cheaveva perso l'8% o più del loro peso corporeo nei 6 mesi precedenti a dietasolo.

Nello studio 14119C, i pazienti trattati con placebo sono stati riconquistatiIl 52% del peso che avevano perso in precedenza durante il trattamento con i pazientiXENICAL ha riguadagnato il 26% del peso che aveva precedentemente perso (p <0,001). Instudio 14185, i pazienti trattati con placebo hanno recuperato il 63% del peso che avevano precedentementeperso mentre i pazienti trattati con XENICAL hanno recuperato il 35% del peso che avevanoperso (p <0,001). Nello studio 14302, i pazienti trattati con placebo hanno recuperato il 53%del peso che avevano precedentemente perso mentre i pazienti trattati con XENICALrecuperato il 32% del peso che avevano perso (p <0,001).

Risultati biennali: controllo e rischio del peso a lungo termine fattori

Gli effetti del trattamento di XENICAL sono stati esaminati per 2anni in quattro dei cinque studi clinici sulla gestione del peso a 1 annodiscusso (vedi Tabella 6).Alla fine dell'anno 1, le diete dei pazienti eranorivisto e modificato ove necessario. La dieta prescritta nel secondo annoè stato progettato per mantenere il peso attuale del paziente. XENICAL ha dimostrato di essere piùefficace del placebo nel controllo del peso a lungo termine in quattro grandi, multicentrici,Studi a doppio cieco, controllati con placebo a 2 anni.

I dati raggruppati di quattro studi clinici indicano che il 74%di tutti i pazienti trattati con 120 mg tre volte al giorno di XENICAL e il 76% dii pazienti trattati con placebo hanno completato 2 anni della stessa terapia. pooli dati di quattro studi clinici indicano che la differenza media di perdita di pesotra XENICAL 120 mg tre volte al giorno e gruppi di trattamento con placebo all'anno 2in quei pazienti che hanno completato 1 anno di trattamento (ITT LOCF) era del 3%. Nelgli stessi studi citati nei risultati a un anno (cfr. tabella 6), le percentualidi pazienti con una perdita di peso ≥ 5% e ≥ 10% dopo 2 annimostrato nella Tabella 8.

Tabella 8: percentuale di pazienti con perdita ≥ 5% e ≥ 10% del peso corporeo dalla randomizzazione dopo un trattamento di 2 anni *

Studio n. Popolazione Intent to Treat †
≥ 5% di perdita di peso ≥ 10% di perdita di peso
XENICAL n Placebo n p-value XENICAL n Placebo n p-value
14119C 45.1% 133 23.6% 123 < 0.001 24.8% 133 6.5% 123 < 0.001
14149 43.3% 178 27.2% 158 0.002 18.0% 178 9.5% 158

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